幻夢コーポレーションにDr.パックマンを名乗る覆面を被った人物が率いる4人の白衣の一団が襲撃し、壇黎斗/仮面ライダーゲンムから、ガシャコンバグヴァイザーと4つのプロトガシャットを強奪する。そしてその集団は警官隊を全滅させ逃走した。
眼魔との死闘を乗り越えて完全に生き返ることが出来た天空寺タケル/仮面ライダーゴーストは平和な日々を過ごしていたが、突然街に正体不明のゲームウイルス（パックマンウイルス）が出現し、人々を襲う。タケルは月村アカリや山ノ内御成と共に「不可思議現象」の発生を受け、出動する。
そんな中、同じく仮野明日那/ポッピーピポパポと共にパックマンウイルスの事件を探っていた宝生永夢/仮面ライダーエグゼイドとタケルは再会を果たすが、パックマンウイルスに感染した影響でタケルはゴーストドライバーを失う。また、高校生にして大人気ゲーム『ハテサテパズル』を開発した清宮東吾も、パックマンウイルスに感染する。
泊進ノ介/仮面ライダードライブの協力により、白衣の一団は6年前に失踪した、ネクストゲノム研究所の来瀬荘司、武田上葉、竜崎一成の3人で、Dr.パックマンの正体はかつてネクストゲノム研究所の所長だった財前美智彦であることが判明する。新種のバグスターウイルスの保菌者を探していた財前は、バグヴァイザーを使ってパックマンウイルスを散布し、その保菌者が東吾であることを突き止める。
永夢とタケルのピンチに眼魔世界から帰ってきた深海マコト/仮面ライダースペクターとアラン/仮面ライダーネクロムが加勢し、鏡飛彩/仮面ライダーブレイブや花家大我/仮面ライダースナイプ、九条貴利矢/仮面ライダーレーザーと共に財前たちに挑むが、まったく歯が立たないうえに東吾の身体から飛び出したウイルスがハテナバグスターへ変化し、東吾自身も財前のガシャコンバグヴァイザーに吸収されてしまう。ハテナバグスターの攻撃でアカリとタケルはバグスターウイルスに感染し、24時間以内にハテナバグスターを倒さなければ肉体が消滅してしまうことを告げられる。深傷を負った永夢とタケルは苦悩するが、決意を新たに再起する。同じ頃、操真晴人/仮面ライダーウィザード、葛葉紘汰/仮面ライダー鎧武、といった2人のレジェンドライダーが立ち上がっていた。
財前は、作成されたプログラムとハテナバグスターの力で遺伝子を改造。新たな生命体ゲノムスに進化を果たす。永夢とタケルはレジェンドライダー3人と共に財前たちに立ち向かう。ハテナバグスターの攻撃にムゲン魂でも勝てず、敗れかけたタケルだったが、ノブナガゴーストから託されたテンカトウイツゴースト眼魂を使い テンカトウイツ魂に変身する。
そして、タケルは戦いの最中に見た財前の記憶から、隠されていた永夢の過去が明らかとなり、財前は永夢のゲーマドライバーにマイティアクションXガシャットとプロトマイティアクションXガシャットを差し込み、自身のエネルギーを加えることでゲームの世界へ追放しようとするが、永夢の体に異変が起き始める。